NTUBST2019

抗病毒疫苗研發 - 你需要學什麼?-- 本系畢業生黃斯沛 撰

生命的起源與未來是人類自有文明以來一直渴望探索的問題。人類歷史上處處可見人類與其他生物共生、競爭的紀錄，各類型的病原體對人類的威脅至今仍然對我們的社會、經濟以及文化層面有著至關重要的影響力。從過去的黑死病、天花、鼠疫等一直到近代結核、霍亂、小兒麻痹，乃至於SARS、MERS、伊波拉病毒、非洲豬瘟、愛滋病、流感、瘧疾、茲卡病毒、登革熱到今天的新型冠狀病毒 (2019-nCoV) 流行，都是人們必須研究並且戰勝的課題。唯有透過生命科學研究，了解生命運作的原則機制，大至生態系的結構，小至細胞內部的基因表現與調控，才能找到人類文明在如此多元奔放的生物世界中，與各式各樣的生命共存的姿態。

從去年底開始散佈並在今年初爆發的新型冠狀病毒 (2019-nCoV) 感染，在目前已經造成全球官方統計超過三萬例確診以及六百多例死亡。根據1月30日所發表於《The Lancet》的統計數據指出，感染症狀超過八成出現發燒、咳嗽症狀，部分病患出現呼吸急促、肌肉痠痛、暈眩、頭痛、喉嚨痛症狀，少數病患伴隨著鼻涕、胸痛、腹瀉、噁心或嘔吐。四分之三的患者出現雙側肺炎症狀，14%的患者肺部出現瀰漫性斑點 (multiple mottling) 與毛玻璃樣斑塊 (ground-glass opacity)，1%的病患出現氣胸。17%的患者出現急性呼吸窘迫症狀，而其中11%的患者在短時間內症狀惡化並死於多重器官衰竭[1] 。

新型冠狀病毒為具有套膜 (envelope) 的正鏈單股 (positive-strand) RNA冠狀病毒，日前發表於《The Lancet》的研究在九位感染者的身上分離萃取出病毒基因序列進行定序，十個檢體之間的病毒基因體序列具有99.98%的相似性。在研究報導中也顯示，2019-nCoV的基因序列與2018年在中國舟山兩種先前發現的蝙蝠冠狀病毒bat-SL-CoVZC45與bat-SL-CoVZXC21具有88%的相似度，相較之下與SARS冠狀病毒以及MERS冠狀病毒的相似度較低，分別為79%與50%的相似度。但2019-nCoV的受體結合位置與SARS冠狀病毒雖然有胺基酸序列的差異卻有著相似的結構[2] 。

研究指出大多感染2019-nCoV的患者的淋巴細胞有下降的現象，顯示2019-nCoV可能像SARS病毒一樣主要影響淋巴細胞，尤其以T淋巴細胞為主。病毒顆粒會散布於呼吸道黏膜並影響其他細胞，導致體內細胞激素 (cytokine) 大量產生，引起一系列免疫反應並影響周邊白血球 (peripheral white blood cells) 以及其他免疫細胞。有些患者會在感染後很快出現急性呼吸窘迫症候群 (ARDS) 以及敗血性休克。因此，對較嚴重的案例來說，關鍵在於早期確診並且及早治療[1] 。

本系的課程設計從最基礎宏觀的生物知識，到細部各層次的原理機制，再以此為基礎延伸至應用面向，培養能夠在生技醫藥、食品、生物工程等領域發揮所長的研發人才。本系的課程中就提供了一系列相關課程，包含「分子微生物學」、「營養流行病學」、「微生物生理學」、「基因體學」、「蛋白質體學」、「系統生物學」等課程探討病原體自身的運作及感染機制，以及研究病毒來源以及表現特色；加上「免疫學」、「細胞生物學」、「結構生物學」、「蛋白質結構與功能」、「蛋白質化學」等則能夠了解病毒與人類宿主細胞中的相互作用，了解病毒干擾人體運作的方式。最後，「蛋白質摺疊修飾與疾病」、「酵素化學」、「植物細胞與組織培養」、「抗體生產與應用」、「生化技術原理與生醫分析」、「生物核心技術」、「幹細胞與再生醫學」等課程則為未來疾病治療的研究發展所需提供了扎實的基礎。

 
【圖】一月發表於《The New England Journal of Medicine》的研究以穿隧式電子顯微鏡下觀察到2019-nCoV的影像
左圖 (A) 為負染處理的2019-nCoV病毒顆粒；右圖 (B) 為人類呼吸道內上皮細胞超薄切片處理影像。箭頭 (＞) 所指位置細胞外病毒顆粒，箭號 (→) 所指為病毒成份聚集所構成的包涵體 (Inclusion bodies)，三角形所指的是纖毛。[3]


[1] Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020.
[2] Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet. 2020.
[3] Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, et al. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020.

課程地圖你來想

細胞治療：細胞也是一種藥 -- 本系專任教師 陳彥榮 撰

當身體出現疾病的時候，第一個想到的就是服藥，從過去化學小分子藥物開始，現代生化科技已經開始讓藥物發展走向下一個世代，開始從第一階段的小分子藥物，開始進入第二階段的核酸/蛋白質藥物（例如 RNA 干擾核酸，抗體藥物等），伴隨而來的是第三階段的基因與細胞治療，最終將走向組織與器官再生醫學。最明顯的例子，就是現在開始發展的細胞治療。

衛福部從2018年年底開始，通過特管辦法，開始導入自體細胞治療。國內外生技大廠紛紛蓄勢待發。無論是藉由臨床醫師提取病患自身細胞開始，或是由幹細胞公庫開始，藉由生技大廠的基因編輯與細胞培養等技術，將細胞改造成一支「有特殊功能」的精銳部隊後，回輸到病患身體內進行治療，將是精準醫學或是客製化醫療的重要發展的關鍵技術。這其中，生化科技專長將是細胞治療領域中，扮演創造新穎細胞藥物的重要學門專長。

以CAR-T 療法為一個例子，

CAR-T 細胞是嵌合抗原受體 T 細胞（Chimeric Antigen Receptor T Cells）的簡稱。是用於治療癌症的藥物，但不是傳統的小分子藥物，而是細胞藥。簡單來說，這項技術勢將病人身上的T細胞分離下來後，利用基因編輯技術，導入可以辨識癌細胞表面抗原的接受器，讓細胞可以辨識癌細胞，同時再將接受器融合在可以驅動 T細胞活性的受體上，成為一個人工組裝在 T 細胞膜上的蛋白質，這個蛋白質可以讓 T 細胞辨識癌細胞，辨識後同時活化 T 細胞，讓 T 細胞對癌細胞進行撲殺。

目前已上市之CAR-T療法 是 Kymriah® 與  Yescarta® 兩種，這兩種都是高度客製化細胞藥物。在這個細胞治療有幾個關鍵，也可以描述三類組科系的分工，即是病患評估（醫師）、病患抽血（醫師）、細胞取得（醫師、生化科技）、細胞分離（生化科技）、體外擴增（生化科技）、基因修飾（生化科技）、質量檢測（生化科技）、產品運輸（生化科技）、病人回輸細胞（醫師）。在生化科技所包含的部份，更是可以成為一個產業鏈，例如基因編輯系統，細胞量產醱酵，臨床測試等。其中將衍生許多技術與專利。

此外，在幹細胞技術提昇下，將來更是可以讓 CAR-T 走向量產，即可以有共通不會產生免疫排斥的幹細胞，產生通用型的 CAR-T，也會讓品質更穩定。CAR-T 只是細胞治療的一個開端，面對身體疾病治療與修復，像是其他免疫細胞或是幹細胞衍生的細胞藥物將會是發展的潮流與趨勢。